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淮北市企业国有产权转让管理暂行办法

作者:法律资料网 时间:2024-05-27 05:39:42  浏览:9855   来源:法律资料网
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淮北市企业国有产权转让管理暂行办法

安徽省淮北市人民政府


淮政〔2004〕92号

淮北市人民政府关于印发淮北市企业国有产权转让管理暂行办法的通知

濉溪县、各区人民政府,市政府各部门、各直属机构:
《淮北市企业国有产权转让管理暂行办法》已经市政府第28次常务会议研究通过,现印发给你们,请遵照执行。

二○○四年九月二十九日    

淮北市企业国有产权转让管理暂行办法

第一章 总 则

第一条 为规范企业国有产权转让行为,加强企业国有资产交易的监督管理,促进企业国有资产的合理流动,防止企业国有资产流失,根据国务院《企业国有资产监督管理暂行条例》、《企业国有产权转让管理暂行办法》(国资委、财政部第3号令)及有关规定,制定本办法。
第二条 市国有资产监督管理机构、持有国有资本的企业(以下统称转让方)将所持有的企业国有产权有偿转让给境内外法人、自然人或者其他组织(以下统称受让方)的活动适用本办法(金融类企业国有产权转让和上市公司的国有股权转让,按照国家有关规定执行)。
本办法所称企业国有产权,是指市人民政府对企业以各种形式投入形成的权益、国有企业及国有控股、参股公司各种投资所形成的应享有的权益,以及依法认定为国家所有的其他权益。
第三条 企业国有产权交易应坚持公开、公平、公正的原则,保护国家和其他各方合法权益。
第四条 企业国有产权转让应当在依法设立的产权交易机构中公开进行。国家法律、行政法规另有规定的,从其规定。
第五条 企业国有产权转让可以采取拍卖、招投标、挂牌出售、协议转让以及国家法律、行政法规规定的其他方式进行。
第六条 转让的企业国有产权权属应当清晰。权属关系不明确或者存在权属纠纷的企业国有产权不得转让。被设置为担保物权的企业国有产权转让,应当符合《中华人民共和国担保法》的有关规定。
第七条 市国有资产监督管理机构负责企业国有产权转让的监督管理工作,其主要职责:
(一)按照国家有关法律、行政法规的规定,制定企业国有产权交易监管制度和办法;
(二)决定或者批准所出资企业国有产权转让事项,研究、审议重大产权转让事项报市人民政府批准;
(三)选择确定从事企业国有产权交易活动的交易机构;
(四)负责企业国有产权交易情况的监督检查工作;
(五)负责企业国有产权转让信息的收集、汇总、分析和上报工作;
(六)履行市政府赋予的其他监管职责。
本办法所称所出资企业是指市人民政府授权国有资产监督管理机构履行出资人职责的企业。

第二章 企业国有产权转让报批程序

第八条 国有资产监督管理机构决定或批准所出资企业的国有产权转让。转让重点企业国有产权且致使转让方不再拥有控股地位的,应当报市人民政府批准。
第九条 所出资企业在企业国有产权转让时应做好下列事项工作:
(一)按照国家有关规定,制订企业国有产权转让方案,报市国有资产监督管理机构备案;
(二)企业按照有关规定开展清产核资,根据清产核资结果编制资产负债表和资产清册,资产损失的认定与核销,按《国有企业资产损失认定工作规则》(国资评价〔2003〕72号)和《淮北市国有企业资产报损暂行办法》(淮政发〔2003〕23号)办理;
(三)企业委托具有相关资质的资产评估机构依照国家有关规定进行资产评估,分别报有关部门核准或备案;
(四)国有独资公司的产权转让,应当由董事会或总经理办公会议审议,国有控股公司、参股公司的产权转让按《公司法》规定进行决议,涉及职工合法权益的,应当听取转让标的企业职工代表大会的意见,对职工安置等事项应当经职工代表大会讨论通过。
第十条 企业国有资产转让方案应包括下列主要内容:
(一)企业国有产权的基本情况;
(二)企业国有产权转让行为的有关论证情况;
(三)企业涉及的经市劳动保障行政部门审核的职工安置方案;
(四)转让标的涉及债权、债务包括拖欠职工债务的处理方案;
(五)企业国有产权转让公告的主要内容。
第十一条 市国有资产监督管理机构组织对所出资企业实施全面审计,对其上报的评估报告进行核准或确认。
第十二条 市国有资产监督管理机构决定或批准所出资企业国有产权转让行为,应审核转让标的企业下列书面材料:
(一)转让企业国有产权的有关决议;
(二)企业国有产权转让方案;
(三)企业国有资产产权登记证;
(四)经有关部门核准或备案的评估报告;
(五)受让方应当具备的基本条件;
(六)批准机构要求的其他材料。
转让企业国有产权导致转让方不再拥有控股地位的,应当附送经债权金融机构书面同意的相关债权债务协议。
第十三条 所出资企业有权决定其子企业的国有产权转让,监督其子企业国有产权转让活动,并向国有资产监督管理机构报告国有产权转让情况。重要子企业的重大国有产权转让事项,报市国有资产监督管理机构会签财政部门后批准。
第十四条 企业国有产权转让事项经批准或者决定后,转让和受让双方调整产权转让比例或者企业国有产权转让方案有重大变化的,应当按照规定程序重新报批。
第三章 企业国有产权交易

第十五条 市产权交易中心是经市人民政府批准依法设立,为企业国有产权交易提供场所、设施、信息服务,并组织交易的产权交易机构。其职责是:
(一)执行国家法律、法规及产权交易方面的相关规定;
(二)负责审查交易产权主体的资格及交易条件是否成熟;
(三)依照规定组织产权交易,维护产权交易双方的合法权益;
(四)收集、发布产权交易信息,为产权交易双方提供法律咨询等方面的服务;
(五)出具产权交易凭证;
(六)负责对交易对象的真实性、规范性和合法性进行审查,办理产权交易双方的交易签约和鉴证;
(七)调解产权交易中的纠纷;
(八)制定和健全内部自律性管理的规章制度,向市国有资产监督管理机构报告产权交易情况;
(九)其他应当履行的职责。
第十六条 企业国有产权交易必须在依法设立的产权交易机构中按“申请登记、发布信息、查询洽谈、公开交易、成交签约、结算交割、变更登记”的程序进行。
第十七条 转让方将经批准的转让标的委托产权交易机构进行公开交易,转让方应向产权交易机构提供以下材料:
(一)转让标的企业的身份证明(营业执照、组织机构代码证、法定代表人身份证明及其个人身份证)以及国有资产产权登记证;
(二)出资人批准产权出让的有关证明文件(国有资产监督管理机构或投资主体批文,股东会或董事会决议);
(三)转让国有产权方案;
(四)转让标的企业经有关部门核准或备案的《资产评估报告》;
(五)土地使用权、房屋产权或其它专有权利的权属证书和国土、房管、专利等行政主管部门同意权属人变更的文件;
(六)其他需要提供的证明材料。
第十八条 转让方应当将产权转让公告在省级以上公开发行的经济、金融类报刊和产权交易机构的网站上,公开披露有关企业国有产权转让信息,广泛征集受让方。产权转让公告期为20个工作日。转让方披露的企业国有产权转让信息应当包括下列内容:
(一)转让标的的基本情况;
(二)转让标的的企业产权构成情况;
(三)产权转让行为的内部决策及批准情况;
(四)转让标的企业近期经审计的主要财务指标数据;
(五)转让标的企业资产评估核准或者备案情况;
(六)受让方应当具备的基本条件;
(七)其他需披露的事项。
第十九条 征集受让方时,转让方可以对受让方的资质、商业信誉、经营情况、财务状况、管理能力、资产规模等提出必要的受让条件。受让方一般应具备下列条件:
(一)具有良好的财务状况和支付能力;
(二)具有良好的商业信用;
(三)受让方为自然人的,应当具有完全民事行为能力;
(四)国家法律、行政法规规定的其他条件。
第二十条 受让方应向产权交易机构提供以下材料:
(一)受让方身份证明(营业执照、组织机构代码证、法定代表人身份证明及其个人身份证);
(二)受让方资信能力证明资料(银行授信额度等);
(三)受让方具备受让资格、资质要求的有关证明资料;
(四)其他相关材料。
第二十一条 经公开征集产生两个以上受让方时,市产权交易中心应当与转让方协商,根据转让标的具体情况拟采取拍卖或招投标或挂牌出售方式,报市国有资产监督管理机构批准后组织实施产权交易。采取拍卖方式转让企业国有产权的,应当按照《中华人民共和国拍卖法》及有关规定组织实施。
第二十二条 经公开征集只产生一个受让方或者按照有关规定经市国有资产监督管理机构批准的,可以采取协议转让的方式。
采取协议转让方式的,转让方应当与受让方进行充分协商,依法处理转让中所涉及的相关事项,并按规定程序完成报批手续。
第二十三条 在产权交易过程中,当交易价格低于评估结果的90%时,应当暂停交易,在获得原产权转让批准机构同意后方可继续进行。
第二十四条 企业国有产权转让成交后,转让方与受让方应当签订产权转让合同,并应当取得市产权交易中心出具的产权交易凭证。
第二十五条 企业国有产权转让合同应当包括下列主要内容:
(一)转让与受让双方的名称与住所;
(二)转让标的企业国有产权的基本情况;
(三)转让标的企业涉及的职工安置方案;
(四)转让标的企业涉及的债权、债务处理方案;
(五)转让方式、转让价格、价款支付时间和方式及付款条件;
(六)产权交割事项;
(七)转让涉及的有关税费负担;
(八)合同争议的解决方式;
(九)合同各方的违约责任;
(十)合同变更和解除的条件;
(十一)转让和受让双方认为必要的其他条款。
第二十六条 企业国有产权转让的全部价款,受让方应当按照产权转让合同的约定支付。转让价款原则上应当一次付清。金额较大,一次付清确有困难的,可以采取分期付款方式。采取分期付款方式的,受让方首期付款不得低于总价款的30%,并在合同生效之日起5个工作日内支付;其余款项应当提供合法的担保,并应当按同期银行贷款利率向转让方支付延期付款期间利息,付款期限不得超过1年。
第二十七条 转让企业国有产权涉及国有划拨土地使用权转让和由国家出资形成的探矿权、采矿权转让的,应当按照国家有关规定另行办理相关手续。
第二十八条 企业国有产权转让成交后,转让和受让双方应当凭产权交易机构出具的产权交易凭证,按照国家有关规定及时办理有关产权变更登记手续。

第四章 产权转让收益管理

第二十九条 市属国有企业产权整体或部分出让,控股、参股企业国有产权转让,其净收益上缴企业改革财政专户管理,用于职工安置及企业改革,并按一定比例拨付产权交易运营费用。
第三十条 国有独资、控股企业子公司转让产权收益优先用于安置职工,剩余部分经国有资产监督管理机构和财政部门批准后另行处置。

第五章 法律责任

第三十一条 在企业国有产权转让过程中,转让方、转让标的企业和受让方有下列行为之一的,国有资产监督管理机构或相关批准机构应当要求转让方终止产权转让活动,必要时应当依法向人民法院提起诉讼,确认转让行为无效。
(一)未按本办法有关规定在产权交易机构进行交易的;
(二)转让方、转让标的企业不履行相应的内部决策程序、批准程序或者超越权限、擅自转让企业国有产权的;
(三)转让方、转让标的企业故意隐匿应当纳入评估范围的资产,或者向中介机构提供虚假会计资料,导致审计、评估结果失真,以及未经审计、评估,造成国有资产流失的;
(四)转让方与受让方串通,低价转让国有产权,造成国有资产流失的;
(五)转让方、转让标的企业未按规定制订妥善安置职工、接续社会保险关系、处理拖欠职工各项债务以及未补缴欠缴的各项社会保险费方案,侵害职工合法权益的;
(六)转让方未按规定落实转让标的企业债权债务,非法转移债权或者逃避债务清偿责任的;以企业国有产权作为担保的,转让该国有产权时,未经担保权人同意的;
(七)受让方采取欺诈、隐瞒等手段影响转让方的选择以及产权转让合同签订的;
(八)受让方在产权转让竞价、拍卖中,恶意串通压低价格,造成国有资产流失的。
对以上行为中转让方、转让标的企业负有直接责任的主管人员和其他直接责任人员,由市国有资产监督管理机构或者相关企业按照人事管理权限进行处理,造成国有资产损失的,应当负赔偿责任;由于受让方的责任造成国有资产流失的,受让方应当依法赔偿转让方的经济损失;构成犯罪的,依法移送司法机关追究刑事责任。
第三十二条 社会中介机构在企业国有产权转让的审计、评估和法律服务中违规执业的,由市国有资产监督管理机构将有关情况通报其行业主管机关,建议给予相应处罚;情节严重的,市国有资产监督管理机构可要求企业不再委托其进行企业国有产权转让的相关业务。
第三十三条 市产权交易中心在企业国有产权交易中弄虚作假或者玩忽职守,损害国家利益或者交易双方合法权益的,依法追究直接责任人员的责任。
第三十四条 企业国有产权转让批准机构及其有关人员违反本办法,擅自批准或者在批准中以权谋私,造成国有资产流失的,由有关部门按照干部管理权限进行处理;构成犯罪的,依法移送司法机关追究刑事责任。

第六章 附 则

第三十五条 政企尚未分开的单位以及其它单位所持有的企业国有产权转让,由市财政部门批准,比照本办法执行。
第三十六条 本办法由市国有资产监督管理机构负责解释;涉及有关部门的,由国有资产监督管理机构商有关部门解释。
第三十七条 本办法自2004年11月1日起施行。本市过去有关企业国有产权转让方面的规定与本办法相抵触的,按本办法执行。





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关于印发《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》等技术要求的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》等技术要求的通知

国食药监注[2003]128号


各省、自治区、直辖市药品监督管理局:

  为加强SARS诊断试剂、疫苗以及防治药物筛选研发工作的管理,规范技术研究及实验方法,确保研究结果真实可靠,我局组织制定了《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》、《细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求》、《SARS诊断试剂生产研制技术要求》及《SARS病毒毒株资料登记表》等技术要求,现予印发,请从事SARS防治药物研发的单位遵照执行,并就相关问题通知如下:

  一、从事SARS疫苗研究、诊断试剂研制和有关药物筛选等工作的单位,在执行相关技术要求的同时,必须严格按照科学技术部、卫生部、国家食品药品监督管理局和国家环境保护总局四部局联合颁发的《关于印发〈传染性非典型肺炎病毒实验室暂行管理办法〉和〈传染性非典型肺炎病毒的毒种保存、使用和感染动物模型的暂行管理办法〉的通知》(国科发农社字〔2003〕129号)要求保存和使用SARS病毒毒株,任何单位不得擅自进行毒株的转让。因SARS 病
毒毒株保存或者使用不当引起严重后果者,将承担相应的法律责任。

  二、各药物研究开发单位应按照《SARS病毒毒株资料登记表》的要求整理有关毒株的详细资料,于2003年7月31日前报中国药品生物制品检定所(北京天坛西里2号,邮编100050;联系人:董关木;联系电话:010-67058428)。未按规定要求提交SARS病毒毒株资料的,国家食品药品监督管理局将不受理其研发制品的注册申报和审批。

  三、中国药品生物制品检定所接到各单位报送的SARS病毒毒株资料后,应及时审核并将审核意见和进行药物研究用毒种的基本情况,书面报国家食品药品监督管理局。

  四、请各省、自治区、直辖市药品监督管理局尽快将本通知转发至辖区内从事SARS防治药物研究开发单位。

  特此通知


  附件:1.SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点
     2.细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求
     3.SARS诊断试剂生产研制技术要求
     4.SARS病毒毒株资料登记表


                              国家食品药品监督管理局
                               二○○三年七月一日

附件1:

            SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点

  随着对非典型肺炎的病原学、流行病学、诊断和治疗等学科进行全面深入的研究,在各领域已取得重要进展,尤其是确定了SARS病毒为其病原体,已成功分离到多株SARS病毒,并已验证其能在Vero细胞和2BS等细胞系中培养增殖,这为研制疫苗提供了基础和基本条件。但是由于SARS病毒的研究有待进一步深入,疫苗的研制尚存在很多的不确定因素。为使SARS病毒灭活疫苗的临床前研究工作科学规范,特制定SARS病毒灭活疫苗临床前研究考虑要点。

  一、毒种
  研究本疫苗所用的毒种须证明为SARS病毒,如该毒种分离自人体,须提供以下资料

(一)病毒株名称及来源
  1.名称
  2.宿主情况:
  (1)病人姓名、年龄、性别、民族、家庭住址;
  (2)发病地点、发病日期;
  (3)收住入院日期、临床确诊日期、实验室确诊日期;
  (4)病人病程及病人转归:死亡、痊愈、是否有后遗症;
  (5)毒株分离原样本:
  咽试子、漱口液、痰液、血液、粪便或尸解标本组织名称;
  (6)取样日期;
  (7)取样时病人的病期;
  (8)取样地点;
  (9)病人是否留有恢复期血清;
  如有:采血日期(病期)和血清量;
  鉴于人类咽试子、漱口液、痰液、粪便等样品难免污染其他外原因子,因此建议尽可能采用病人血液分离的病毒株。

  (二)毒株分离过程
  1.用细胞分离病毒,须提供所用细胞名称、代次、来源和细胞无菌检测、外原因子检测等资料;鉴于Vero E6细胞的生物学特性,用Vero E6细胞分离的SARS病毒不能直接用于疫苗生产用毒种,须将Vero E6细胞的适应株重新转适应到Vero细胞或二倍体细胞株的毒种方能用于生产,因此建议尽可能使用直接以Vero细胞或二倍体细胞株分离的毒种。
  2.通过动物分离病毒,须提供所用动物名称、动物品系、动物级别、动物年龄和制备毒种的动物脏器名称等资料;如再适应到细胞,则还须提供1.项中的6所述的细胞资料。

  (三)病毒分离传代特性
  样品处理方法、首次盲传确证病毒阳性代次、病毒确证检定方法、每代培养天数、病毒滴度、滴定方法、动物是否发病或死亡等资料。

  (四)毒种建立和保存
  原始毒种代次、毒种病毒滴度、毒种添加的保护剂的名称和浓度、毒种存储条件。
  毒种批的建立应按《中国生物制品规程》疫苗毒种要求进行,应建立原始毒种、主毒种和工作毒种批三级毒种库,主种子和工作种子批还须有毒种的限定代次的资料,以证明主种子和工作种子批在规定代次内的生物学特性与原始毒种一致。

  (五)毒种的检定
  1.毒种的鉴别试验:
  应提供检定方法、检定日期、检定结果等资料,建议采用下述方法进行鉴别试验:
  (1)可使用确诊为SARS病人的恢复期高效价血清中和病毒。
  (2)测定中和前后的病毒滴度。
  (3)应有病毒株的核酸全序列分析的资料,包括序列测定的方案、测定方法和测定结果,测定结果应附核酸序列图、推导的氨基酸序列图、种系发生树图等以进一步证明为SARS冠状病毒。

  2.毒种的无菌试验
  应根据《中国生物制品规程》疫苗生产用毒种的要求进行无菌试验检查。

  3.毒种的外源因子检查
  应用证明为SARS病毒感染的单人份病人血清中和本病毒。完全中和病毒后(如不能一次中和,可用另一病人血清再一次中和后)按下列方法进行动物和细胞检查。
  (1)动物试验法
  小鼠
  取15-20g小鼠至少10只,用经中和后的病毒悬液,每只脑内接种0.03ml,腹腔接种0.5ml。至少观察21天。解剖所有在试验24小时后死亡或有患病体征的小鼠,为了检查病毒感染的证据,直接肉眼观察其病理改变,并将有病变的相应的组织悬液通过脑内和腹腔接种另外至少5只小鼠并观察21天。如果没有小鼠表现出病毒感染现象,则病毒种子符合要求。在观察期内至少有80%最初接种的小鼠存活试验才有效。
  乳鼠
  出生后24小时以内的乳鼠,至少10只,用经中和后的病毒悬液,脑内接种0.01ml,腹腔接种至少0.1ml。每天观察,至少14天。解剖所有在试验24小时后死亡或有患病体征的小鼠,直接肉眼观察其病理改变,并取有病变的相应的组织和脑、脾制备成悬液脑内和腹腔接种另外至少5只小鼠并每天观察,观察14天。如果没有小鼠表现出有病毒感染现象,该病毒种子通过试验。在观察期内至少有80%最初接种的小鼠存活试验才有效。
  (2)细胞培养法
  ·非血吸附病毒检查
  中和后的病毒悬液,还应分别接种于人源、猴源和生产用的同种不同批的细胞。如果是利用人二倍体细胞生产的,还应接种另外一株人二倍体细胞。每种细胞最少接种6瓶,每瓶病毒悬液接种量不少于培养液总量的25%。于36±1℃培养,观察二周,或最后一次收获病毒液时间检查是否有CPE出现。未见CPE为阴性。
  ·血吸附病毒检查
  于第6-8天和第14天,每种细胞分别各取出2瓶进行血吸附,一瓶放置2-8℃,一瓶放置20-25℃,30分钟后显微镜下观察,未见血球吸附现象为阴性。
  特别注意:鉴于我国实验室条件和所用细胞的不确定因素,用于分离病毒的细胞常常污染支原体,而细胞和病毒一旦污染支原体很难清除,为此,提醒对使用的毒种须高度重视,彻底查清毒种是否确已污染支原体,以免所选毒种不符合生产疫苗用毒种,浪费人力、物力、时间和资源。

  4.毒种的病毒滴度
  鉴于目前的研究资料显示,SARS病毒在Vero细胞中的复制滴度一般可达108,在二倍体细胞中为106左右,用于疫苗研究的毒种应分别达到上述要求。

  5.毒种免疫原性检查
  鉴于目前尚无测定疫苗免疫原性的有效方法和标准,建议以实验性灭活疫苗(即用已建立的毒种库制备的灭活病毒液)单次或多次免疫动物后采血清测定中和抗体滴度,测定方法应为蚀斑形成减少法或细胞病变抑制法,可能时应对所测抗体的种类进行分析。用于中和抗体测定的病毒株应为非同源株,免疫用动物可考虑家兔、小鼠、豚鼠或其他敏感动物。如有条件时也可测定疫苗的ED50

  6.疫苗候选株病毒的纯化问题
  新分离的病毒往往是群体病毒毒种,难免存在不同特性的病毒,如毒种病毒滴度和免疫原性未达要求,必要时可考虑用终末稀释法或蚀斑形成法挑斑反复多次纯化。灭活疫苗的研制,如毒种病毒滴度和免疫原性能达到基本要求,可用现有毒种直接制备实验性疫苗,无须纯化。

  7.毒种的其他检定
  按《中国生物制品规程》疫苗生产用毒种的要求进行

  二、疫苗生产用细胞
  鉴于目前SARS病毒对各种细胞的敏感性研究,以Vero E6细胞最好,Vero细胞和二倍体细胞次之。但Vero E6细胞不能用于生产,可选择Vero细胞、和/或二倍体细胞进行研究。

  Vero细胞、二倍体细胞均为传代细胞,因此须建立三级细胞库。这两种细胞建立细胞库和各细胞库的各项检定应按《中国生物制品规程》“生物制品生产用动物细胞制备及检定规程”项下的相应要求进行。

  Vero细胞是由非洲绿猴肾建立的传代细胞系,至170代以后已有明显的致瘤性,一般使用的疫苗生产终末安全代次为160代以前,建议使用Vero细胞研制疫苗的机构应注意该细胞的资料。

  三、生产工艺研究
  (一)疫苗原液生产工艺的研究
  1.生产工艺的主要技术参数
  (1)病毒与细胞的接种比例,MOI的最佳参数。
  (2)细胞培养和病毒培养的最佳温度、培养时间和收获时间。
  (3)病毒液的收获
  鉴于Vero作培养基质时,后续纯化工艺去除细胞DNA时的困难,因此建议不作细胞冻化以提高病毒收获的做法。
  (4)灭活或裂解条件及灭活效果的验证
  鉴于SARS病毒的强感染和强传播特性,灭活剂的选择和灭活效果的验证尤为重要,建议如下:

  ·灭活剂
  根据其他疫苗的灭活经验,一般情况下可采用甲醛、β-丙内酯或其他有效的灭活剂,如选择甲醛,其浓度、灭活的作用时间、作用温度、pH等条件对疫苗的抗原的活性具有较大的影
响,在研究中应引起注意;
  如用β-丙内酯应使用95%以上浓度的新试剂,β-丙内酯保存时间过长引起自身聚合,影响灭活效果。β-丙内酯由于能在疫苗液体中完全水解,不必考虑在成品疫苗中的残留,因此可考虑在纯化前低剂量预灭活一次,提高生产工序时的安全性,在纯化后再灭活一次以确保完全灭活。

  ·灭活效果的验证
  提供病毒灭活验证的详细资料。可采用敏感细胞Vero E6盲传3代,每代用直接免疫荧光验证无活病毒。
  (5)病毒液的浓缩和/或活性抗原的提取纯化,可考虑用膜过滤法浓缩和柱层析法或区带离心法纯化或其他有效方法。建议参照其他纯化疫苗的要求,对疫苗的总蛋白含量进行控制。
  (6)佐剂
  目前能用于疫苗的佐剂仅为铝佐剂,而铝佐剂通常使疫苗产生的抗体滞后,且增加注射局部的副反应机率。如疫苗的抗原量能满足免疫的需要,建议不加佐剂。

  2.灭活疫苗的安全性(免疫感染增强作用)
  鉴于呼吸道病毒感染的疫苗预防(麻疹病毒、呼吸道合胞病毒等)易产生灭活疫苗导致免疫感染增强的病理反应,因此,本灭活疫苗须排除免疫感染增强作用的潜在危险,为本灭活疫苗的研究、实验和今后的安全使用提供依据。

  但是目前没有明确的实验动物模型可以验证有无免疫感染增强作用,为此建议: 可用猴体接种灭活疫苗后再攻击SARS病毒,一定时间后测定猴体是否产生病毒血症、脏器是否减少或无病毒抗原、以及作组织病理学和免疫病理学等检查,可以得到初步的证据。另外也可考虑用家兔、小鼠等别的动物进行免疫感染增强作用的初步验证。

  四、生产的安全性问题
  鉴于SARS病毒的强传播和强感染性的生物学特性,生产工艺应严格按活病毒和灭活后两部分分开进行,活病毒操作区必须在P3以上生物安全条件下进行,严格执行国家的有关规定。

  五、其他
  1.按我国《药品注册管理办法》中预防用生物制品的技术要求完成相关的研究。
  2.本技术要点将根据对SARS研究的进展情况适时进行修订。


附件2:
         细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求

  新近发现的非典型肺炎的病原SARS病毒,目前尚没有理想的动物模型可用于对抗SARS病毒药物的筛选。为此用细胞模型筛选研究抗SARS病毒的药物,对评价药物抗病毒活性或效果具有重要提示价值。为规范细胞模型抗SARS病毒药物的筛选研究,制定本技术要求。

  本技术要求适用于化药、中药、生物制品等拟用于SARS治疗或预防药物(不包括预防用疫苗),并将根据SARS病毒学研究的进展适时修订。

  一、试验材料要求
  (一)病毒
  1.毒株:应采用SARS流行期临床分离且经相关部门确证的SARS病毒毒株(建议选用2-3株)。
  2.毒种库:试验前将病毒先在敏感细胞上传数代,增加毒力,待毒力稳定后,收获病毒分装一定数量的小管,在-80℃低温冰箱或液氮冷冻保存备用。
  3.检定:毒种库毒种须经外源因子检测合格后方可用于筛选试验,每次试验取一支,不得回冻再用于筛选。

  (二)细胞
  1.细胞株:选用对SARS病毒敏感的传代细胞株,如Vero E6、2BS细胞等。
  2.细胞库:收集大量培养的细胞分管液氮冻存以保留足够的
传代细胞。试验前先复苏细胞传数代,使培养细胞生长旺盛稳定后,
开始接种细胞培养板进行试验。
  3.检定:细胞库细胞须经外源因子检测合格后方可用于筛选试验,每次试验取一支,不得回冻再用于筛选。

  (三)待测药物
  试验前编号登记、标明药名、来源、批号、重量或体积、溶媒、溶解度、稳定性和保存条件等。

  (四)其他
  本试验研究必须在生物安全3级试验室进行,毒种的管理使用必须符合国家的有关规定。

  二、筛选试验
  (一)预备试验
  1.病毒毒力测定
  选择敏感细胞用于病毒培养,加入10倍系列稀释的5-7个浓度的病毒培养液。适宜条件下培养后每天用倒置显微镜观察细胞病变(CPE)或用MTT染色法观察细胞存活状态,用Reed-Muench法计算病毒半数感染剂量(TCID50),每浓度设4个复孔,重复实验确定毒力。
  2.药物对细胞毒性的测定
  以细胞病变或MTT染色法为观察指标,前法可观察3-5天,每个药物至少设4个浓度进行测定,用Reed-Muench法求出对细胞无毒的最大浓度(TD0)和半数中毒浓度(TD50)。每浓度药液至少3管,重复试验3次。

  (二)筛选试验
  经预试验求出病毒的TCID50和药物的TD0后,在SARS病毒的敏感细胞模型上进行抗病毒活性筛选,适宜的培养液及培养条件培养。96孔板,细胞长成单层后,每孔加100μl (100 TCID50左右)病毒感染,吸附2小时后,倾出病毒。然后加入待测药物,只做一个最大无毒浓度(TD0),4个孔。试验设病毒对照、细胞对照及阳性药物对照。以病毒对照孔出现病变达75%以上(即4+时),可终止试验。
  倒置显微镜观察对细胞的致病变作用(CPE),将给药孔与病毒对照孔进行比较,如最大无毒浓度药物无抑制病毒CPE作用则不继续做,如有抑制作用须进行补充试验。

  (三)补充试验
  最大无毒浓度(TD0)的药物如有抗病毒作用,应进行补充筛选试验。模型和培养条件同上。
  试验设药物试验组、病毒对照组及细胞对照组。每孔加入100TCID50左右病毒感染,吸附2小时,倾出病毒。选用最大无毒浓度(TD0)药液,2倍或者10倍系列稀释的5-7个浓度,每浓度4孔,每孔100μl,分别加入未感染或感染的细胞培养孔内,每天用倒置显微镜观察,记录细胞病变程度。当病毒对照病孔病变达4+时可终止试验,判定药物的效果。试验须重复3次。
  用CPE法,对各组进行比较。
  用Reed-Muench法计算半数有效浓度(IC50)及治疗指数(TI)。
  TI = 半数中毒浓度(TD50)/半数有效浓度(IC50)
  以上初筛及进一步药效评价方法一般是针对治疗性给药(病毒感染细胞后给药)的药物;若为预防性药物,则建议相应调整给药与感染的顺序(病毒感染前给药,病毒感染时及感染后均应洗去药物),以考察其预防效果。

  四、结果评价
  鉴于目前SARS疾病的理想动物模型尚未建立,且体内外药效学结果的相关性尚不明确,体外药效学的试验结果仅是评价药物疗效重要参考指标。在这种情况下,尽量提供更多的反映药物体内外相关性的研究资料将有助于进一步的评价;如在可能的情况下,进行药代动力学研究,考察体内药物浓度能否达到IC50及维持时间等。另外,还应结合受试药物的安全性,对其有效性进行综合评价。


附件3:
            SARS诊断试剂生产研制技术要求

  由于对引发严重急性呼吸道综合症(简称SARS)的病原-新型冠状病毒的研究尚有待进一步深入,诊断试剂的研究仍存在很多不确定因素。为规范SARS诊断试剂的研究,特制订本技术要求。

  一、基本要求
  (一)从事SARS体外生物诊断试剂研发的机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地及设施等条件。
  (二)SARS病毒的分离、管理、使用及其保藏、运输、处理等必须按照国家有关规定执行。
  (三)临床研究必须符合GCP的原则及相关的技术要求。

  二、原材料
  (一)抗体检测试剂
  1.抗原:由于对新型冠状病毒的基础研究尚有待深入,为此所用抗原应尽可能选择检测谱广的抗原,如纯化的全病毒抗原。
  2.抗原来源明确,质量指标必须达到诊断试剂研制用的
要求。
  3.病毒株须经鉴定并确证。
  4.其他辅助材料必须符合相关的技术要求。
  5.包被用全病毒抗原或阳性质控血清须进行灭活验证研究。
  6.阳性质控血清须进行中和试验验证研究。

  (二)核酸检测试剂
  1.引物的设计须符合核酸检测设计的要求。
  2.靶序列需进行与其他病毒同源性的分析对比研究。
  3.检测试剂须设定合理的内标和外标。
  4.试剂须设置抗污染的特定措施。
  5.扩增产物须进行确证研究。

  (三)抗原检测试剂
  1.可采用单克隆或者多克隆抗体的双抗体检测法。
  2.抗体须经特异性交叉反应测定。

  三、工艺与生产
  (一)工艺过程须进行优化试验研究。
  (二)生产人员须经专业知识培训,了解有关SARS的基本知识。
  (三)生产车间须符合《药品生产质量管理规范》的要求。

  四、质量控制
  (一)应制定严格的原材料质量标准要求,保证批与批间的一致性。
  (二)应研究制定企业质量标准及参考品,用于对试剂的质量控制。
  (三)试剂盒须进行成品性能的评价。

  五、临床研究
  (一)研究用样品必须有明确、详细的临床资料,包括病程等;样品中须有一定数量的阳转系列标本。
  (二)须经过至少两家临床研究单位进行临床考核,出具临床考核报告并加盖临床考核单位有效公章。
  (三)研究用试剂须经中国药品生物制品检定所检定合格后方可用于临床研究。
  (四)检测时应采用双盲或者单盲,阴性样品和阳性样品须在符合相关规定的检测实验室的实际评价条件下同时进行测定。
  (五)核酸检测试剂标本如血清或者唾液等,阳性数量分别不少于200份,同一类型阴性样品不少于400份。
  (六)对酶联免疫诊断试剂,不同类型的阳性、阴性样品均不少于400份。
  (七)其他方法的SARS诊断试剂,不同类型的阳性、阴性样品的数量均不得少于300份。
  (八)检测数据的统计学分析,以病程10天划分,不同病程的病例(样本)数应具有统计学意义。

  六、其他
  (一)SARS诊断试剂的生产研制必须符合《中华人民共和国传染病防治法》的相关要求。
  (二)产品使用说明书需明确标注试剂检测的局限性。
  (三)本技术要求将根据对SARS研究的进展情况适时进行修订。


附件4:
               SARS病毒毒株资料登记表

一、病毒株名称:
二、宿主情况:
 - 病人姓名
 - 病人年龄
 - 病人性别
 - 病人民族
 - 病人家庭住址
 - 发病地点
 - 发病日期
 - 收住入院日期
 - 临床确诊日期
 - 实验室确诊日期
 - 病人病程
 - 病人转归     死亡   痊愈   是否有后遗症
 - 病人密切接触者病人数
 - 毒株分离原样本:
咽试子  漱口液   痰液   血液   粪便   尸解标本的组织名称
 - 取样日期
 - 取样时病人的病期
 - 取样地点
 - 病人是否留有恢复期血清
如有:采血日期
     血清量    ml    支
三、毒株分离过程
分离用细胞
  细胞名称
  细胞代次
  细胞来源
  培养基名称
分离用动物
  动物名称
  动物品系
  动物年龄
  饲养条件
病毒分离传代
  样品处理方法
  首次盲传确证病毒阳性代次
  病毒确证检定方法
  每代培养天数
  细胞是否产生病变
    病变模式(如有请提供照片)
  病毒滴度
  滴定方法
四、毒种建立和保存
毒种存储条件   -20℃   -40℃    -60℃   -80℃
原始毒种代次
分装毒种用容器名称
分装毒种用容器材料
分装毒种用容器体积
毒种病毒滴度
毒种添加的保护剂
  人白蛋白  %
  牛血清   %
  其他保护剂
原始毒种批数量   ml   支
该株毒种的其他代次
  数量   ml   支
如已冻干
  写明冻干条件
五、毒种的检定
  毒种的鉴别实验
  检定方法
  检定日期
  检定结果
毒种的无菌试验
  检定方法
  检定日期
  检定结果
  毒种的序列测定
  测定方案
  测定方法
  测定日期
  实验室名称
  测定结果  附:核酸序列图
          推导的氨基酸序列图
          种系发生树图
六、分离病毒的P3实验室
面积
所在地址
邮政编码
电话
传真
实验室负责人姓名    职称     职务
E-mail:
手机
上级主管部门
负责人(签章)





关于在防治“非典”期间依法从重从快处理一批性质严重的违法案件的通知

国家工商行政管理总局


关于在防治“非典”期间依法从重从快处理一批性质严重的违法案件的通知

工商明电[2003]12号


各省、自治区、直辖市及计划单列市工商行政管理局:

  当前,全国各级工商行政管理机关按照党中央国务院的统一部署,根据国家工商总局《关于切实加强市场监管 严厉查处利用防治“非典”名义从事违法经营活动的紧急通知》(工商明电[2003]7号)要求,正在全力以赴,集中执法力量,加强市场监管,严厉打击各种违法经营活动,并已取得初步成效。国务院领导对工商行政管理部门近期在市场监管工作中所取得的成效给予了充分肯定,同时要求工商行政管理机关对各种违法行为“要严查、严管、严办、惩一儆佰”。为认真贯彻国务院领导指示精神,在防治“非典”期间,进一步加强市场监管,依法从重从快处理一批性质严重的违法案件,现就有关问题通知如下:

  一、进一步采取措施,切实加强市场监管。
  各级工商行政管理机关要认真履行职责,积极采取各项有力措施,坚决打好防治“非典”这场战役。一是在普遍开展市场检查的基础上,要进一步拓宽检查范围,对城乡结合部、批发市场以及农村市场中与防治“非典”相关的商品,要加强监管,不留死角。二是对市场检查中查获的违法商品要追根溯源,查出生产、仓储之地,严厉打击制假售假黑窝点。三是狠抓责任落实,对防治“非典”工作的各项措施,要逐一落实责任制,明确职责,责任到人;要进一步落实市场主办者、经营者责任,共同做好防治“非典”、维护市场经营秩序工作。

  二、依法行政,从重从快处理一批违法性质严重的案件。
  针对当前少数违法分子利用防治“非典”名义从事各种违法经营活动问题,各级工商行政管理机关在加强市场监督检查的同时,对已经立案的违法性质严重的案件,要在保证履行法定程序的前提下,采取积极有效措施,加快案件的调查、审理、报批的速度。大案要案,要成立专案组,专人负责,从速审理,从快结案;在保证案件定性准确的前提下,一律按照法律法规规定的处罚上限予以处罚,并坚决吊销一批违法性质严重的企业的营业执照。

  三、属于下列违法行为,情节严重的案件,应从快从重处理。
  (一)制售假冒伪劣药品、医疗器械、消毒用品、口罩等与防治“非典”相关商品的;
  (二)利用防治“非典”名义进行虚假广告宣传的;
  (三)无照无证生产、加工、经营与防治“非典”相关商品的;
  (四)利用防治“非典”之机,垄断货源,囤积居奇,欺行霸市,哄抬物价,牟取暴利,扰乱市场秩序的;
  (五)利用防治“非典”之机,从事传销或变相传销的;
  (六)其他利用防治“非典”之机严重违反工商行政管理法律法规的违法行为的。

  四、加强部门配合,共同处理一批性质严重的违法案件。
  各地要严格执行国务院《行政执法机关移送涉嫌犯罪案件的规定》,凡符合《最高人民检察院、公安部关于经济犯罪案件追诉标准的规定》的案件,必须及时移送公安机关,不得延误,更不能以罚代刑。同时,要积极配合公安、卫生、药监、物价等有关部门严厉查处违法违规案件。有关部门依法提请工商行政管理机关吊销违法企业营业执照的案件,经审理符合法律规定的,应依法予以吊销。

  五、强化案件督办协办,及时上报大案要案处理情况。
  各省级工商行政管理机关要强化大要案件督办工作,随时掌握辖区内发生的重大案件。必要时,要安排执法力量直接进行查处。要加强案件信息沟通,对涉及辖区范围以外的案件及线索,办案机关要及时通报给相关地工商行政管理机关进行查处,共同协作,一查到底,坚决防止假冒伪劣的防治“非典”商品扩散。各地要继续按照工商明电[2003]8号文件关于案件情况上报要求,及时向国家工商总局上报有关大要案件情况。近期,要重点上报一批从重从快处理的典型违法案件。

  六、加强舆论宣传,及时曝光典型大要案件。
  各级工商行政管理机关在防治“非典”期间,要充分发挥舆论宣传作用,努力营造良好执法环境。在依法从重从快处理一批大要案件的同时,要加强对这类案件的收集、总结和归类,适时通过新闻媒体予以曝光,坚决打击违法分子的嚣张气焰,切实维护正常的市场经营秩序。

国家工商行政管理总局
二○○三年五月十三日